• Metabolische Untersuchung des olfaktorischen und des temporomesialen Systems
  Neuroradiologie

• Identifikation neurer molekularer Marker
  Experimentelle Neurochirurgie / Klinik für Neurochirurgie

• Einsatz von mIBG zur Frühdiagnostik neurogegenerativer Erkrankungen
  Klinik für Nuklearmedizin

• Mitochondirale Dysfunktion als gemeinsame Risiko-Prädisposition bei AD und PD
  Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler

• Klinische Testungen nach erfolgreichem Screening für regulatorische Sprouting Targets
  Institut für Klinische Neuroanatomie

• Identifizierung von neuronalen Korrelaten kognitiver Defizite bei frühen AD/MCI
  Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie und MPI für Hirnforschung

• Untersuchung von Lymphozyten von Alzheimer Demenz Patienten auf mitochondriale und apoptotische Veränderungen
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
  
  Viele Studien an Zellkultur- und Mausmodellen der Alzheimer Demenz haben gezeigt, dass mitochondriale Fehlfunktion ein sehr frühes Ereignis in der Pathogenese der Alzheimer Demenz darstellt. Lymphozyten von Alzheimer Demenz Patienten zeigten in früheren Untersuchungen Veränderungen (Störungen der intrazellulären Ca 2+-Regulation, Vulnerabilität auf apoptotische Stimuli), die auf mitochondriale Fehlfunktion schließen lassen. Aus diesem Grund werden in dieser Studie Lymphozyten von Alzheimer Demenz Patienten und gleichaltrigen Kontrollpatienten auf apoptotische Marker und Anzeichen von oxidativem Stress und mitochondrialer Fehlfunktion untersucht. Die Ergebnisse könnten Aufschluss über die molekulare Pathogenese der Erkrankung geben. Darüber hinaus könnten mitochondriale Fehlfunktion in Lymphozyten unter Umständen einen neuen Biomarker für die frühe Diagnose der Alzheimer Demenz darstellen.

 

Kooperationsprojekte zu „Differenzialdiagnose der milden kognitiven Störung und der Alzheimer Demenz“

• Die frühdiagnostische Wertigkeit von Positronen-Emissionstomographie (PET) und Single-Photonen Emissionstomografie (SPET) bei Patienten mit leichtgradiger Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Nuklearmedizin
  
  In diesem Kooperationsprojekt wurde die frühdiagnostische Wertigkeit der beiden bildgebenden Verfahren Positronen-Emissionstomographie (PET) und Single-Photonen Emissionstomografie (SPET) bei Patienten mit leichtgradiger oder beginnender Demenz einer Gedächtnisambulanz prospektiv untersucht. In der im Berichtszeitraum abgeschlossenen Studie konnte gezeigt werden, dass die PET der SPET diagnostisch überlegen war, insbesondere bei Patienten, die im Verlauf eine manifeste Demenz oder eine Misch-Demenz entwickelten. Die Ergebnisse der Untersuchung wurden inzwischen in einer internationalen Fachzeitschrift publiziert.

• Neuronale Korrelate des Verlaufs und der Pathophysiologie der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) – eine Untersuchung mittels multimodaler Magnetresonanztomografie (MRT) unter besonderer Berücksichtigung von Störungen des Autobiografischen Gedächtnisses
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Neuroradiologie
  
  In Hinsicht auf schon in absehbarer Zeit verfügbare pharmakologische Therapiemöglichkeiten zur Prävention und Frühbehandlung der Alzheimer Demenz ist eine valide und zuverlässige präklinische Diagnose dieser Erkrankung von erheblicher Relevanz. MRT-basierte bildgebende Verfahren können dazu dienen, zerebrale Veränderungen in der frühen präklinischen Phase zu identifizieren und damit die präklinische Diagnostik der Erkrankung entscheidend verbessern. Bislang gibt es keine Untersuchung, die die Vorteile und Stärken der einzelnen MRT-Methoden (MR-Volumetrie, MRS, fMRT) im Rahmen einer Untersuchung zur Anwendung bringt. Diese – von der Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung über einen Zeitraum von 2 Jahren geförderte – Studie beabsichtigt, die dargestellte Forschungslücke zu schließen. Der gewählte Untersuchungsansatz würde jedoch nicht nur strukturelle, funktionelle und metabolische Parameter zur Verbesserung der präklinischen Diagnose der AD fruchtbar machen, sondern gleichzeitig dazu beitragen, die neurobiologischen Mechanismen zu erhellen, die dem klinischen Bild der Frühphase der AD zugrunde liegen. Neben frühdiagnostischen und grundlagenwissenschaftlichen Aspekten besitzen die Ergebnisse der geplanten Studie auch Relevanz in Hinsicht auf den Einsatz von MR-basierten bildgebenden Verfahren als Surrogatmarker objektiver Behandlungseffekte im Rahmen zukünftiger Therapiestudien.

• Pathobiochemische und MR-Morphometrische Korrelate cholinerger Dysfunktion bei der Alzheimer Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für klinische Neuroanatomie
  
  In diesem Projekt wird untersucht, inwieweit das Enzym Acetyl/Butyryl-Cholinesterase (A/BuChE), welches sowohl im zentralen Nervensystem, als auch im Blut vorhanden ist, eine Aussage bezüglich der Beeinträchtigung des cholinergen Systems bei der Alzheimer Demenz bzw. leichten kognitiven Beeinträchtigung (AD, bzw. MCI) ermöglicht. Die der AD zugrunde liegende cholinerge Hypothese besagt, dass mit der Neurodegeneration ein hirnanatomisch spezifischer Abfall der cholinergen Transmission einhergeht, welcher durch den Verlust von cholinergen Neuronen des basalen Vorderhirns ( Substantia Innominata (SI) incl. Nucleus basalis Meynert (NbM)) begründet ist. Da gezeigt werden konnte, dass Patienten mit ausgeprägter Schädigung des NbM in stärkerem Maße von einer Behandlung mit AChE-Inhibitoren profitieren, soll unsere Studie weiter aufklären, in wie weit diese besondere Patientengruppe auch durch eine einfache periphere ChE-Aktivität identifiziert werden kann. Mit den Untersuchungsansatz einer Kombination von Gehirnvolumenmessung (zerebrale Atrophie 3D MRI), Untersuchung der Metabolitkonzentrationen im Gehirn und somit u. a. der neuronalen Integrität (1H-MRS) sowie der Analyse der Blut-ChE-Aktivität, wird die Hypothese untersucht, ob mittels eines einfachen Bluttests, welcher die periphere Konzentration der ChE widerspiegelt, ein Marker etablieret werden kann, welcher mit den degenerativen Vorgängen im cholinergen System des Gehirns (ZNS) korreliert und möglicherweise auch einen prädiktiven Wert bzgl. des Ansprechens auf eine Behandlung mit Antidementiva besitzt. Mit ersten Ergebnissen wird im Laufe des Jahres 2007 gerechnet.

• Zerebrale Korrelate von Apathie und Depression im klinischen Vorfeld der Alzheimer Demenz (MCI)
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Neuroradiologie
  
  In zahlreichen Neuroimagingstudien wurde der Nachweis von Veränderungen im Hippocampus und anderen Substrukturen des medialen Temporallappens in Diagnostik und Differentialdiagnostik der Alzheimer Demenz (AD) und der leichten kognitiven Beeinträchtigung („mild cognitive impairment“/MCI) etabliert. Psychopathologische Symptome bei AD und MCI wurden dagegen nur ausnahmsweise und meist mit älteren Neuroimagingmethoden auf Zusammenhänge mit cerebralen Veränderungen untersucht. Zumindest bei einem Teil der Betroffenen konnte dabei ein Zusammenhang zwischen Depressivität und einem Neuronenverlust in bestimmten Hirnarealen gezeigt werden. Tatsächlich erhöhen psychopathologische Symptome nicht nur die Belastung der Betroffenen und ihrer Angehörigen entscheidend, sondern können u.U. auch den Verlauf der Erkrankung selbst weiter verkomplizieren. Anhand der im Kompetenznetz Demenzen erhobenen psychopathologischen und MR-tomographischen Befunde werden in dieser laufenden Studie deshalb psychopathologische Symptome – namentlich Depressivität und Apathie – im Hinblick auf cerebrale Veränderungen im Längsschnitt untersucht. Damit kann nicht nur die Stellung der untersuchten psychopathologischen Symptome bei AD und MCI sondern auch ihre Bedeutung für den Krankheitsverlauf bearbeitet werden. Letzteres ist auch von unmittelbar therapeutischer Bedeutung.

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• 1 H-MR-spektroskopische Bestimmung zerebraler metabolischer Marker im Verlauf der frühen Alzheimer-Demenz unter besonderer Berücksichtigung einer Therapie mit Antidementiva (im Verlauf)
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Neuroradiologie
  
  Das Ziel dieser in Kooperation mit dem Institut für Neuroradiologie (Prof. Dr. Zanella) durchgeführten Untersuchung war es, den Verlauf verschiedener zerebraler metabolischer Marker bei der frühen Alzheimer Demenz im Rahmen eines naturalistischen Studiendesigns mittels 1H-MR-Spektoskopie zu erfassen und die erhobenen Befunde in Hinsicht auf klinische Daten (kognitive Verschlechterung) sowie potenzielle Einflüsse einer (klinisch indizierten) Therapie mit Antidementiva zu analysieren. Die Studie wurde inzwischen abgeschlossen und erbrachte folgende Ergebnisse: Insersondere in der Gruppe der Probanden mit leichter kognitiver Beeinträchtigung war eine Abnahme des Metaboliten N-Acety-Aspartat (NAA) signifikant mit einer Abnahme der kognitiven Leistung korreliert. Dieser Effekt war im wesentlichen auf metabolische Änderungen in der Konverter-Gruppe (Patienten die im Verlauf eine Demenz entwickelten) zurückzuführen. Diese Studie erbrachte somit erste Hinweise, dass MR-spektroskopisch gemessene Metaboliten (insbesondere NAA) bei der LKB als Surrogatmarker eines (in Richtung Demenz) fortschreitenden neurodegenerativen Krankheitsprozesses eingesetzt werden können.

• In Vivo 13 C-MR-spekroskopische Untersuchungen zur Änderung des zerebralen mitochondrialen Energiestoffwechsels bei oraler Gabe von Rivastigmin
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Neuroradiologie, Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler
  
  Das Ziel dieser Studie ist die Evaluierung eines neuen in vivo Verfahrens mit dem unter Verwendung der 13C-Magnetresonanzspektroskopie (13C-MRS) der mitochondriale Stoffwechsel im menschlichen Gehirn nicht-invasiv untersucht werden kann. Mit dieser Methode die mitochondriale Aktivität (Umsatzrate des TCA Zyklus) an gesunden Probanden und Patienten mit Alzheimer-Demenz vor und nach Gabe von Rivastigmin untersucht werden. Bei Rivastigmine handelt es sich um ein Medikament zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer-Demenz (AD), das seit vielen Jahren für diese Indikation in Deutschland zugelassen ist. Die Ergebnisse der geplanten Untersuchung können die Grundlage für weiterführende Untersuchungen bilden, mit dem Ziel, die therapeutische Wirkung dieser Substanz auf den mitochondrialen Stoffwechsel bei der AD gezielt in vivo zu untersuchen. Derartige Untersuchungen können (1) zu einem besseren Verständnis über die Wirkung der eingesetzten Substanz im gesunden und erkrankten menschlichen Gehirn beitragen; (2) der individuellen Kontrolle bzw. dem Monitoring der biochemischen Wirkung der Substanz dienen (z.B. als objektiver Surrogatmarker der therapeutischen Wirkung im Rahmen von Therapiestudien) und (3) zur Erfassung von Parametern dienen, die bei der Entwicklung neuer Medikamente berücksichtigt werden sollten.

 

Kooperationsprojekte zu „Neue Ansätze zur in-vivo Differenzial-Diagnostik“

• Störungen der visuellen Perzeption bei der Alzheimer Demenz
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / MPI für Hirnforschung
  
  Im Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Hirnforschung (Prof. Singer, Dr. Uhlhaas) wurden bei Patienten mit verschiedenen Demenzformen systematisch Defizite der visuellen Wahrnehmung in Hinsicht auf MR-tomografisch erfasste strukturelle Veränderungen untersucht. Dabei konnte eine Untergruppe von Patienten mit Alzheimer-Demenz identifiziert werden, die durch eine ausgeprägte Störung der visuellen Perzeption gekennzeichnet ist und gleichzeitig morphologische Auffälligkeiten im Bereich des okzipitalen Kortex aufweist. Die Ergebnisse sind inzwischen zur Publikation eingereicht. Sie besitzen Relevanz für das Verständnis elementarer Wahrnehmungsstörungen bei der Alzheimer Demenz und können auch in der Differenzialdiagnostik der Erkrankung von Bedeutung sein.

• Neuropsychologische Korrelate zerebraler metabolischer Veränderungen bei der Alzheimer-Demenz – eine Untersuchung mittels FDG-PET
  Psychiatrie/Gerontopsychiatrie / Institut für Nuklearmedizin
  
  In einem Kooperationsprojekt mit dem Institut für Nuklearmedizin der Universität Frankfurt (Prof. Grünwald, D. Döbert) werden retrospektiv neuropsychologische Befunde von Patienten mit leichtgradiger oder beginnender Demenz der Frankfurter Gedächtnisambulanz in Hinsicht auf regionale metabolische Veränderungen in der Positronen-Emissionstomographie (PET) analysiert. Dies dient zum einem der neurobiologischen Validierung der eingesetzten testdiagnostischen Verfahren (u.a. CERAD Testbatterie) und kann zum anderen Aufschluss über zerebrale Grundlagen bestimmter krankheitsbedingter neuropsychologischer Symptome geben.

• Die physiologische Rolle des Amyloid Precursor Proteins bei der Genregulation und Neuroprotektion Experimentelle Neurochirurgie / Klinik für Neurochirurgie - Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler